Principes et indications des examens génétiques

Le caryotype est l’un des examens génétiques les plus anciens. Il consiste à observer les chromosomes au microscope afin d’en analyser le nombre et la structure.

Cet examen permet de détecter des anomalies chromosomiques de grande taille, qu’il s’agisse d’anomalies du nombre de chromosomes (comme une trisomie ou une monosomie) ou d’anomalies de structure, telles qu’une délétion (perte d’un fragment), une duplication (gain d’un fragment) ou une translocation (déplacement ou échange d’un fragment entre chromosomes).

Il peut être proposé, par exemple, en cas de malformation congénitale, de déficience intellectuelle associée à un phénotype évocateur d’un syndrome génétique, ou dans l’exploration de troubles de la fertilité, notamment en cas de fausses couches à répétition.

Le caryotype est également utilisé en oncologie, en particulier en hématologie, afin d’identifier certaines anomalies chromosomiques caractéristiques de différentes hémopathies.

La FISH (Fluorescence In Situ Hybridization) est une technique qui permet de visualiser des régions spécifiques de l’ADN sur les chromosomes grâce à des sondes fluorescentes.

Elle est principalement utilisée pour rechercher une anomalie chromosomique ciblée, comme une délétion, une duplication ou une translocation récurrente, lorsque la région suspectée est déjà orientée par le contexte clinique ou par les résultats d’examens génétiques préalables, comme le caryotype.

L’ACPA (Analyse Chromosomique par Puce à ADN), également appelée CGH-array (Comparative Genomic Hybridization array), est une technique permettant d’analyser l’ensemble du génome à la recherche de variations du nombre de copies d’ADN.

Cet examen permet d’identifier des anomalies chromosomiques de petite taille, notamment des microdélétions (perte d’un fragment d’ADN) et des microduplications (gain d’un fragment d’ADN).

Aujourd’hui, l’ACPA est largement utilisée en première intention dans l’exploration des anomalies du développement, en particulier en cas de déficience intellectuelle, de malformations congénitales multiples ou de retard de croissance, lorsque une origine génétique est suspectée mais qu’aucun syndrome précis ne peut être identifié à partir des seuls signes cliniques.

Le séquençage Sanger est une méthode permettant de déterminer avec précision la séquence d’un gène spécifique.

Il est généralement utilisé lorsque :

• un gène particulier est fortement suspecté, sur la base du tableau clinique, des antécédents familiaux ou du mode de transmission supposé ;
• une variation génétique identifiée par une autre technique de séquençage doit être confirmée.

Cette technique offre une très grande précision, mais elle permet d’analyser un seul gène, ou une région limitée d’un gène, à la fois, ce qui la rend moins adaptée lorsque plusieurs gènes doivent être étudiés.

Les panels de gènes permettent d’analyser simultanément plusieurs gènes associés à une même maladie ou à un même groupe de maladies.

Par exemple, un panel peut être conçu pour explorer un groupe de pathologies telles que :

• les neuropathies héréditaires ;
• les ataxies cérébelleuses ;
• les maladies neuromusculaires ;
• les prédispositions génétiques aux cancers.

Les gènes analysés, ainsi que leur nombre, peuvent varier considérablement selon le phénotype exploré et l’état des connaissances sur les gènes impliqués dans la maladie suspectée. Chaque laboratoire de génétique propose ainsi des panels différents, adaptés aux pathologies étudiées, et susceptibles d’évoluer avec l’identification de nouveaux gènes impliqués dans ces maladies.

L’exome (WES – Whole Exome Sequencing) correspond à l’analyse de l’ensemble des régions codantes de l'ADN. Bien qu’il ne représente qu’environ 1 à 2 % du génome, il concentre la majorité des mutations responsables de maladies génétiques actuellement connues.

Il est particulièrement utile lorsque :

• un panel de gènes ciblé est négatif, alors qu’une origine génétique reste suspectée ;
• le phénotype est large ou hétérogène, par exemple dans la déficience intellectuelle, les troubles du neurodéveloppement ou certains syndromes malformatifs.

Lorsque cela est possible, l’analyse est souvent réalisée simultanément chez l’individu concerné et chez ses parents (analyse en trio). Cette approche permet de faciliter l’interprétation des variations génétiques identifiées, notamment en distinguant les variants hérités des parents de ceux apparus de novo au cours du développement embryonnaire.

Le génome complet (WGS – Whole Genome Sequencing) est l’analyse génétique la plus exhaustive actuellement disponible en pratique clinique. Elle consiste à analyser l’ensemble de l’ADN d’une personne, y compris les régions non codantes, qui ne sont pas étudiées par le séquençage de l’exome.

Ses indications restent limitées et strictement encadrées, notamment dans le cadre du Plan France Médecine Génomique 2025. Cet examen est généralement réservé aux situations où les analyses génétiques précédentes n’ont pas permis d’identifier la cause de la maladie, alors qu’une origine génétique demeure fortement suspectée.

Comme pour le séquençage de l’exome, une analyse en trio (individu et ses parents) est souvent privilégiée lorsque cela est possible, afin de faciliter l’interprétation des variations génétiques identifiées.